引言

口服給藥因為具有非侵入性、成本低、患者接受度高等優點，一直是最受青睞的藥物遞送方式。然而，胃腸道環境相當嚴苛——酸性條件、消化酶以及多重生物屏障，會大幅限制許多生物分子（例如核酸、蛋白質）的吸收與生物利用率。

       口服給藥因為具有非侵入性、成本低、患者接受度高等優點，一直是最受青睞的藥物遞送方式。然而，胃腸道環境相當嚴苛——酸性條件、消化酶以及多重生物屏障，會大幅限制許多生物分子（例如核酸、蛋白質）的吸收與生物利用率。
       近年來，「細胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）」尤其是「小型細胞外囊泡（sEVs，包含外泌體）」被視為未來極具潛力的口服治療平台。它們是一種天然的奈米載體，具有高度穩定性、生物相容性佳、免疫原性低，並能有效保護其中包裹的活性分子（如 miRNA、藥物），在治療應用上展現出相當前景。
 
穩定性與消化道屏障的抵抗力
       口服 EVs/sEVs 能否發揮作用，首要關鍵在於是否能抵抗消化系統的破壞性條件，包括酸鹼變化、腸胃蠕動、消化酶，以及腸道菌叢的影響。實驗證據顯示，不同來源的 EVs 具有一定程度的耐受性。例如，牛奶來源的 EVs 在模擬口腔及胃部消化環境下仍能保持結構穩定，其中約有 50% 的 miRNA 仍可存活。而葡萄來源的奈米顆粒在模擬胃液中也能維持穩定。這種結構上的穩定性，使得 EVs/sEVs 能夠通過上消化道抵達腸道，成為其被吸收並產生局部或全身生理效應的關鍵基礎。
 
口服 EVs/sEVs 的吸收機制
       EVs/sEVs 在腸道的吸收收涉及複雜的細胞和分子機制，主要可分為以下兩種途徑：
1. 跨細胞轉運（Transcellular Transport）
       這是透過腸上皮細胞與 M 細胞（一種具有吞噬能力的細胞）進行的主動轉運。過程中，EVs 會先被細胞膜內吞（endocytosis），經細胞內囊泡轉運後，再從基底端外排至下方組織或進入血液循環。
內吞機制包含：

• 巨胞飲作用（macropinocytosis）、小窩蛋白依賴性內吞（caveolin-dependent endocytosis）以及網格蛋白依賴性內吞（clathrin-dependent endocytosis），是目前文獻中描述腸上皮細胞吸收顆粒的主要機制。例如，葡萄柚來源的奈米顆粒被發現可能透過這兩種路徑被腸道巨噬細胞吸收。
• 研究數據顯示，牛奶來源的小型細胞外囊泡（sEVs）的吸收是透過胜肽轉運體（peptide transporter）、胺基酸轉運體（amino acid transporters）、葡萄糖轉運體（glucose transporters）以及新生兒 Fc 受體（FcRn）所介導的。

 
2. 平行細胞轉運（Paracellular Translocation）
       在正常情況下，由於腸上皮細胞間的緊密連接（tight junction）限制，只允許直徑小於約 20 奈米的顆粒通過。但若腸道屏障功能受損（例如發炎或疾病狀態），間隙通透性增加，>200 nm 的 sEVs 也可能經細胞間通道擴散進入體內。 生物分佈與全身作用
       相較於靜脈注射，口服後的 EVs/sEVs 在體內表現出不同的分佈路徑。
最初它們會大量聚集於腸道，隨後透過血液或淋巴系統傳輸，進而影響遠端器官。以牛奶與植物來源的 EVs 為例，標記實驗顯示其可分佈於肝臟、脾臟、腎臟、肺與心臟等多個組織。值得注意的是，有研究指出某些食物來源的 EVs（如醋栗）可穿越血腦屏障（BBB）進入大腦，而細菌來源的 EVs 也可能透過血液與迷走神經，參與腸-腦軸（gut-brain axis）的訊號調控。