引言

隨著老年醫學與實證醫學已成趨勢，FDA亦於2013年10月正式將新生技醫療之開發導入個人化醫療（Personalized Medicne）之新紀元，如何在既有的健保醫療外，提升自我照護的概念，以及配合合理用藥之規範，達到安全、有效與品質兼具的用藥目標，是醫藥開發公司與醫療從業人員責無旁貸的責任。

由藥物特性、臨床經驗至實證醫學之探討
一位72歲的陳先生不久前胃痛難忍，自行服用了腸胃解痙劑。服藥後不久，他突然出現頭部疼痛、雙眼發脹、視力明顯減退等症狀。醫生問了病史後才知道，患者有青光眼病史，由於服用藥品而導致了急性青光眼發作。本刊乃藉由一常見的問題發現、文獻佐證、臨床使用經驗與治療指引，運用實證醫學概念，期以提供閱者溫故知新及深入的探究日常用藥的基礎概念。

抗膽鹼抑制劑
1950年代Atropine為最早被科學家發現的抗膽鹼抑制劑，或稱副交感神經抑制劑，是於茄科的顛茄萃取的一種生物鹼，其左旋莨菪鹼即為Hyoscyamine；其他如Hyoscine被發現於澳洲之皮特尤里樹(Duboisia Tree)。Atropine主要作用在M2膽鹼接受器，主要分布於中樞神經、心臟、平滑肌與自主神經節；相對於M2膽鹼接受器，M3膽鹼接受器更常分布於平滑肌，尤其腸道平滑肌蠕動有75%為M3膽鹼接受器有關，因此抗膽鹼抑制劑之選擇性與分類，與M1-M5膽鹼接受器的親和性有關。1

Fig 1. Peripheral Nervous System – Efferent Division (Autonomic and Motor), Muscarinic Antagonist

由藥物化學的活性與結構相關性顯示，Atropine與Scopolamine之結構均為莨菪酸(Tropic Acid)與莨菪烷(Tropane)所形成的酯類化合物；許多合成抗膽鹼藥物並不含Tropane，Tropane結構一般認為與抗膽鹼作用無關，但Tropane上的氮原子需帶正電，成為3級胺或4級銨，為與乙醯膽鹼接受體結合的必要條件，其中四級銨衍生物之解痙劑均屬副交感神經抑制/阻斷劑，不易通過血腦屏障與進入中樞神經系統，故不具抗膽素性藥物之中樞神經系統副作用。2


依其抗膽鹼作用之藥理分類
1. 作用於自主神經系統之抗膽鹼藥物與副交感神經解藥(副交感神經抑制劑),常見的如Dicyclomine, Hyoscyamine, Glycopyrrolate, Hyoscine butylbromide, Methscopolamine bromide, Propantheline
2. 藥物專一作用於緩解腸道平滑肌之藥物(Musculotropic Spasmolytics),常見的如Mebeverine, Pipethanate等

化學分類
胃腸道平滑肌抗膽鹼抑制劑依其來源
天然三級胺生物鹼：Atropine, Hyoscyamine,Scopolamine(Hyoscine),
半合成四級銨化合物：Hyoscine Butylbromide
合成的四級銨化合物： Propantheline, Pipethanate, Glycopyrrolate
其他合成化合物：Dicyclomine(三級胺)

Pipethanate Ethobromide為合成胃腸解痙劑的代表藥物之一，選擇作用於平滑肌之解痙劑並具有安神及調節胃腸之運動亦具黏膜分泌抑制效果；於日本收載於藥局方；醫療院所於腸胃道內視鏡檢查前用以降低腸道痙攣常使用之四級銨解痙針劑，亦可為療效相等性(Therapeutic equivalents)之互換運用。

Pipethanate ethobromide

名詞小百科：胃腸痙攣
胃腸痙攣是腸胃道因疾病或感染等症狀，造成小腸與大腸肌肉的蠕動功能不受控制收縮，常伴隨胃脹氣、腹脹、腹瀉和便秘等綜合症狀，是多種長期病患的常見病徵；胃腸痙攣亦可能以激躁性結腸症(Irritable Bowel Syndrome)之表現方式，腸道激躁症是長期疾病，尤其是現今生活注重生活品質，尤其在假期間的生活規律失調、放鬆飲食以及假期後突增的工作壓力或面臨考試的緊張壓力下，常於診間見到求診的民眾出現腸道之功能異常所表現出來與排便相關之症候群，常導致腹部經常性疼痛、不適和排便習慣改變；治療腸胃痙攣的根本方法是在醫師的診療下找出病因和作出適當的治療；傳統的解痙劑，主要之作用在症狀的緩解。

胃腸解痙劑的實證醫學探討
英國哈特爾浦.斯托克頓的基層醫療基金會(Hartlepool &Stockton PCTs, Primary Care Trusts, http://www.hartlepoolandstocktonccg.nhs.uk)，於2011年更新對腸胃解痙劑之臨床實證之探討顯示，腸胃解痙劑之療效證據主要均為症狀的控制，並建議於飯前30-45分鐘服用，以降低胃結腸反射(gastro-colic reflex)，以幫助改善餐後痛(postprandial pain)與腹瀉之症狀。

於2008年一個跨國的團隊研究膳食纖維、胃腸解痙劑與薄荷油對腸道激躁症之臨床療效，蒐集1977年至2002年間各國進行1,778例之12種藥物與安慰劑於腸道激躁症的22項臨床研究；其中三個臨床試驗共納入426位病患，比較Hyoscine(Scopolamine)與安慰劑的差別發現，服藥的病患症狀持續的佔29%，比對服用安慰劑為46%；其中13個臨床試驗的1,379例有納入副作用的觀察，其中14%回報有副作用之紀錄，比較安慰劑為9%，常見的副作用為口乾、頭暈 與視力模糊；一般而言，腸胃解痙劑於症狀之控制是有療效，惟於各臨床試驗中顯示之異質性(Heterogeneity)是明顯的，因胃腸解痙劑並未在各國均有上市，如Mebeverine並未在美國上市，數據亦顯示有代表性的限制。其中較具代表性的藥物為Hyoscine，亦未出現明顯的異質性，一般建議為腸道激躁症之第一線治療用藥。5

其他文獻中較具代表性的研究為1988年義大利進行Hyoscine butylbromide與Pipethanate ethobromide的針對老年人腸胃解痙的療效比較；於本研究中總共納入40位(19位男性，21位女性)平均年紀為77歲的住院病患，兩個藥物均以tid及每次兩錠方式投與，治療持續3-6天直到疼痛症狀緩解；結果顯示Pipethanate ethobromide具較佳的耐受性，並且無臨床徵候的影響，於本研究之結論建議年長者可以Pipethanate ethobromide第一線用於治療腸胃疼痛症狀的緩解。6

年長者的用藥考量
隨著年齡增高、生理機能衰退，老年人罹患慢性疾病的比率較高，也較常使用醫療相關服務。近年來，老年人用藥安全的議題日漸被重視，其中最有名的即為1991年美國老年病學專家Mark H. Beers 經1997, 2003至2012年美國老年醫學會(American Geriatrics Society)所更新提出的AGS updated Beers criterias潛在不適當的藥物使用指引，提出(1)對於有較高風險之副作用，療效有效性有限並具其他選擇藥物 (2)對於既有疾病的併用是否會使健康的狀況加劇與(3)加重風險於必要藥物使用效益之提醒，同時針對每一項不適當規範，皆核定出相對的嚴重程度等級，使該規範能普遍應用於一般老年人的用藥評估，不再侷限於護理之家或居家照護老年人的用藥評估。7
由於年長者生理機能的減退，解痙攣藥由於有強抗膽鹼副作用及其療效仍被質疑，所以一般不建議用於年長者(尤其不建議長期使用)。例如常見的不良藥物反應，胃腸鎮痙藥物常造成排尿困難及便秘加劇，對於有攝護腺肥大的年長者，Hyoscine Butylbromide會因抗膽鹼的作用而使膀胱平滑肌鬆弛，容易造成尿液滯留，而相對選擇作用於平滑肌之解痙劑Pipenthanate Ethobromide於臨床上顯示出相對佳的療效。

抗膽鹼腸胃解痙劑使用指引與衛教資訊
依據英國的專業醫療指引Patient.co.uk網站(EMIS,Egton Medical Information Systems)提供對於腸胃解痙劑的定義，解痙劑為用於如治療腸道激躁症之胃腸疼痛或痙攣症狀。

於2013年NICE guidance以及世界腸胃學會於2009年的global guidline均建議腸胃解痙藥為腸道激躁症止痛之用途。
衛教資訊
1. 飯前 30-60 分鐘服用，可能引起嗜睡、暈眩或視力模糊等副作用，開車或從事需警覺性工作時要小心。
2. 胃腸解痙藥會使眼房水積聚，造成眼壓升高，因此，青光眼患者禁用；由於胃腸解痙藥能夠鬆弛膀胱平滑肌，引起排尿困難，因此，前列腺增生患者禁用。
3. 需要提醒的是胃酸過多、胃及十二指腸潰瘍、胃炎等疾病引起的疼痛，不要馬上服用腸胃解痙劑，應診斷明確後再用藥。因為該藥也能緩解常見腸胃疾病導致的疼痛，因此，不建議病人一有疼痛就馬上服藥。
4. 懷孕與泌乳期間，建議提醒醫師囑咐使用。

參考資料：
1. Samuels L. A., Pharmacotherapy Update: Hyoscine Butylbromide in the Treatment of Abdominal Spasms Clinical Medicine: Therapeutics, 2009, 647-655
2. Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development, 7th Edition, Cholinergics/anticholinergics/muscarinics/nicotinics, R.K. Griffith, 2010, Vol. 8, 61-88
3. Burger’s Medicinal Chemistry Discovery, 6th Edition, vol. 6 Nervous Systemt Agents, Chap. 3 Anticholinergic Drugs,  B. V. Rama Sastry, 2003, p136
4. chouyaku.quu.cc/fukuyakushido/002shoukaki.doc
5. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis, A.C. Ford et al, British Medical Journal Vol. 337, No. 7683 (Dec. 13, 2008), pp. 1388-1392
6. M.P. Antonietti, Antispastic therapy in elderly patients comparison of pipethanate ethobromide versus hyoscine n butylbromide. Acta Gerontologica3, 1988 105-109
7. http://www.americangeriatrics.org/files/documents/beers/2012BeersCriteria_JAGS.pdf