2015/10/01

慢性B型肝炎及其藥物治療

胡政杰藥師

引言

B型肝炎是由B型肝炎病毒所引起之致命性的肝臟感染疾病。它是全球主要的健康危害問題。它會造成慢性肝臟疾病以及慢性感染,並將病患暴露於肝硬化及肝癌之高致死的風險。依據世界衛生組織(WHO)之統計,全球大約有2億4千萬人有肝臟感染。每年有超過78萬人,由於急性或慢性B型肝炎之原因而死亡。本文將介紹慢性B型肝炎疾病,以及其目前之藥物治療方式。

引言

B型肝炎是由B型肝炎病毒所引起之致命性的肝臟感染疾病。它是全球主要的健康危害問題。它會造成慢性肝臟疾病以及慢性感染,並將病患暴露於肝硬化及肝癌之高致死的風險。依據世界衛生組織(WHO)之統計,全球大約有2億4千萬人有肝臟感染。每年有超過78萬人,由於急性或慢性B型肝炎之原因而死亡。本文將介紹慢性B型肝炎疾病,以及其目前之藥物治療方式。


B型肝炎之致病原
1. B型肝炎病毒,為42nm雙股去氧核醣核酸(DNA)病毒;由27 nm大小之核心抗原(HBcAg),外包以一層脂蛋白外套,此外套包含B型肝炎表面抗原(HBsAg)。以免疫反應來分,B型肝炎病毒可分成4種亞型,均有共同的決定因素「a」和兩對次決定因素「d」或「y」,及「r」或「w」,因此B型肝炎病毒,可分為四種次型,即adr、adw、ayr、ayw。B型肝炎病毒的次型與地理分布有關,例如,中國人所感染的B型肝炎病毒多半是ad型,而ay型則約在5%左右;南方人主要是adw型,北方人則有不少是adr型,臺灣則以adw為主。對某種次型的保護力也可抵禦其他次型的B型肝炎病毒。另一與B型肝炎有關的抗原,B型肝炎病毒e抗原(HBeAg),為一種可溶解的蛋白質,是B型肝炎病毒核心新陳代謝的次成分。
2. B型肝炎病毒內尚存有去氧核醣核酸聚合酶(DNA polymerase),在細胞內以反轉錄複製表現。一般以B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)、核心抗體(anti-HBc)及e抗體(anti-HBe)來分別表示對應於表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)及e抗原(HBeAg)之抗體。血清內e抗原的存在表示病患具有高傳染力,因此相對的,血清內出現e抗體表示感染力較低;若母親在生產時為e抗原陽性,且產下之新生兒未接種B型肝炎疫苗與B型肝炎免疫球蛋白(HBIG),則母子傳染之感染率高達95%,且大多數將成為慢性帶原者。

B型肝炎之流行病學
1.全球性疾病;在亞洲及非洲地區,嬰兒及兒童期之感染非常普遍,在北美洲及歐洲,感染通常發生在青年時期後。
2.根據統計,國內約有三百萬的B型肝炎帶原者,其中有相當比例的人因為肝臟長期發炎而需要進一步治療。臺灣早期主要傳染因素,來自於母體垂直傳染,即是帶原的母親在生產前後將B型肝炎病毒傳染給新生兒。在臺灣,一般成人表面抗原陽性率估計約為15%。在美國,成年人之B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)陽性率為5%,表面抗原陽性率為0.5%。
3.受感染者年齡愈小,愈容易成為慢性帶原者,新生兒感染約90%會成為慢性帶原者,5歲以下幼兒感染,約25~50%會成為慢性帶原者;若成人感染則成為慢性帶原者之危險性約在5%以下。在已開發國家,B型肝炎病毒感染之高危險群體包括靜脈注射毒癮者、多重性伴侶及需經常接觸血液、體液之醫療檢驗人員。

B型肝炎之傳染方式
B型肝炎表面抗原(HBsAg)可在體液及分泌液內被發現,但只有血液、精液及陰道分泌物顯示具感染性。當有e抗原存在時,表示體內病毒濃度高具有高傳染力。傳染方式可經由周產期感染,與含有病毒的血液或體液透過皮膚或黏膜進入體內而感染。因此輸入未經檢驗之血液及其製劑、共用針頭或注射器、針灸、穿耳洞、紋眉、刺青、共用牙刷或刮鬍刀、性行為(未具B肝表面抗體者,若未帶保險套且與B型肝炎表面抗原陽性者,發生陰道、肛門、口腔接觸之性行為)等,都可能感染。在東南亞國家及遠東地區,新生兒周產期感染是重要傳染途徑,尤其是經由B型肝炎病毒表面抗原及e抗原兩項檢驗皆陽性母親,於生產前後傳染給新生兒。

B型肝炎之臨床症狀
一般人多無症狀,少部份的人會有腹部不適、食慾不振、全身無力、疲倦、噁心、嘔吐、黃疸(如皮膚和眼白呈黃色)、茶色尿等情形。慢性帶原者常無症狀或只出現容易疲累和倦怠等情形。
過去的二十幾年來,在臨床上已有眾多特定效力的藥物被研發出來,以期望對慢性B型肝炎加以治療,避免其因持續性肝傷害而走向「肝硬化」以及「肝癌」的不歸路命運。
B型肝炎的治療目標
事實上,B型肝炎帶原者因肝硬化而死亡的危險性為正常人的10~80倍,發生肝癌的危險性則更高達30~100倍;因此,如果能早期清除B型肝炎病毒或抑制B型肝炎病毒的複製,則可避免罹患者步入「肝硬化」和「肝細胞癌」之併發症。
在臨床上,慢性B型肝炎藥物治療的主要目標是為了抑制或清除病毒以達到肝炎的緩解、降低感染力、使病毒複製的標記(如e抗原、HBV-DNA以及DNA聚合酶消失)、血清AST(GOT)及/或ALT(GPT)值恢復正常,同時改善肝臟組織炎症反應,甚至使表面抗原消失而表面抗體能出現,以達到痊癒的終極目標。因此,治療的成效則取決於肝指數(GPT或ALT)正常與否、B型肝炎病毒的DNA是否測不到(小於105cp/ml)、e抗原是否消失(即e抗原血清陰轉)以及肝臟切片病理組織是否改善。

B型肝炎的藥物治療
針對不同的藥物作用機轉,目前已有多種有效的藥物被研發出來治療慢性B型肝炎。其中傳統型干擾素、長效型干擾素及五種口服抗病毒類核苷藥物:lamivudine、adefovir dipivoxil、entecavir、telbivudine及tenofovir等,已經被衛生福利部食品藥物管理署核准用來治療慢性B型肝炎。
一、干擾素的注射治療
「干擾素」是最先被發展出來的抗B型肝炎的注射藥物,而干擾素對於B型肝炎成效也有一定的肯定。干擾素可以抑制B型肝炎病毒的活性,使得肝臟發炎情況改善以及GOT/GPT數值下降。不過B型肝炎病毒的表面抗原仍然存在,並不會消失,而有少部份病人,其肝功能異常現象在停藥後又再會復發。
此外,並不是所有的B型肝炎罹病者都適合干擾素的治療,而且干擾素治療的效果也因人而異。根據臨床經驗,干擾素的治療有短效型干擾素(Interferon alpha)及長效型干擾素(pegylated interferon)兩種。
1.短效型干擾素(Interferon alpha)
「干擾素」是由美國食品藥物管理局(FDA)最早被核准治療慢性B型肝炎的首選藥物。如今,干擾素能以基因重組技術大量製造,其與人體內所產生的內源性干擾素分子極為類似,其主要作用機制是具有「抗病毒作用」以及「免疫調節作用」。
在臨床上,短效型干擾素治療B型肝炎的適應症為肝功能異常(AST或ALT數值上升高達正常上限兩倍或以上)以及e抗原陽性者,其肝組織切片僅為慢性肝炎而並無肝硬化的病灶更為有效。在臨床上,干擾素的治療成效則以e抗原陰轉(甚至e抗體出現)、肝功能正常以及肝組織切片炎症反應緩解為認定有效原則。
干擾素使用劑量為一週三次(皮下注射),每次五百萬單位,給與四至六個月,其中有25~40%的治療者可以達到緩解的程度。干擾素的常見副作用包括有體溫上升、畏寒、虛弱、筋骨酸痛、頭痛、食慾不振、噁心甚至嘔吐等類似感冒的症狀,通常在注射第一劑後6~8小時會出現(可持續十二小時),而在注射第二劑後,類似副作用會逐漸減少甚至減輕;其他較為少見的副作用包括有白血球降低(如中性顆粒球低下)、掉髮、體重減輕、心情鬱悶、甲狀腺功能失調(低下或亢進)、心律不整,但大多數此類副作用在停藥後即可消失。
2.長效型干擾素(pegylated interferon)
根據臨床經驗,長效型干擾素(pegylated interferon α-2a及α-2b)對於e抗原陽性B型肝炎的治療效果確實較短效型干擾素為佳。事實上,長效型干擾素(pegylated interferon)為interferon與PEG(polyethylene glycol)之結合物,也因其特殊的結構使其較傳統干擾素有較佳的藥理性質及半生期,不僅血中藥物濃度穩定,亦可一週施打一次。
有報告指出,接受24週長效型干擾素治療之e抗原陽性慢性B型肝炎罹患者,其在停藥後六個月後之療效(其中包括e抗原消失,DNA測不到以及肝功能恢復正常)較短效型干擾素為高(24% vs 12%)。而B型肝炎病毒本身所屬的基因型亦會影響干擾素的療效,根據某個研究報告如基因型A為47%、B為44%、C為28%,而D為25%。
至於e抗原陰性慢性B型肝炎的個案,在接受長效型干擾素治療後的DNA有效降低率(<20,000cp/ml)為43%,而接受Lamivudine治療罹患者治癒率為29%;此外,在接受長效型干擾素的治療組中,有3%竟然發現其B型肝炎表面抗原陰轉,由此結果亦表示長效型干擾素治療對慢性B型肝炎而言,亦能達到肝炎「痊癒」的機會。
二、抗B型肝炎病毒口服藥物
這類藥物主要成份為核苷酸類似物(nucleoside or nucleotide analogue)其可經由抑制DNA聚合酶的作用,來終止B型肝炎病毒的生長複製。目前在臨床上常用治療藥物為Lamivudine、Adefovir、Entecavir、Telbivudine以及Tenofovir等五種口服藥。
1. Lamivudine
Lamivudine在台灣使用已有10多年,是一種口服的抗B肝病毒藥物,它可有效的抑制肝臟中B型肝炎病毒的複製,減少肝細胞發炎的機率。使用方式是每天口服一粒(100毫克),不需空腹,服用時間視個案情況而定。
Lamivudine的副作用很少,雖然可能有胃腸不適、血液學病變、頭痛、掉髮、周邊神經炎等副作用,但出現機率很低。
Lamivudine最大的缺點就是,抗藥性的機會太高。Lamivudine吃得越久,產生抗藥性的機會越大,每年約有15~20%的人會產生抗藥性。連續服用2年出現抗藥性之機率增至40%左右,連續3年則高達66%左右。也就是這個原因,目前各大醫學會的治療指引,並未將Lamivudine列為第一線用藥。
Lamivudine抗藥性是患者在服用Lamivudine的情況下,B型肝炎病毒基因發生了突變,產生了B型肝炎病毒突變株,使得Lamivudine無法有效的抑制B型肝炎病毒的複製。由於B型肝炎病毒突變株,大部分是發生在YMDD胺基酸這個區域,所以B型肝炎病毒突變株常被稱為YMDD mutant。所幸,對於已有Lamivudine抗藥性的B肝患者,現已有藥物可以使用。
有Lamivudine抗藥性的病人,目前的建議是使用Lamivudine加上Adefovir,另一個選項是將Lamivudine能換成Tenofovir。雖然一毫克的Entecavir也是對Lamivudine抗藥性治療的一個選項,但是由於有Lamivudine抗藥性的病人如果再使用一毫克的Entecavir之後容易產生多重抗藥性,因此並不是十分建議使用一毫克的Entecavir來治療Lamivudine抗藥性的病人。

2. Adefovir dipivoxil
Adefovir可以直接和B型肝炎病毒的DNA聚合酶結合,進而抑制B型肝炎病毒的複製。使用方式為一天一顆(10mg),沒有空腹或服用時機的限制。
Adefovir的優點是抗藥性發生的機會比Lamivudine低,累計二年的抗藥性約3%,累計三年的抗藥性約8%,累計四年的抗藥性約14%,累計五年的抗藥性約20%。
Adefovir的缺點是,它抑制B型肝炎病毒複製的能力不是很強,病毒濃度下降的速度與幅度,與其他口服藥物比較起來是比較弱的。Adefovir的副作用很少,通常也很輕微,常見的有頭痛、腹痛、全身無力、過敏等。Adefovir有潛在的腎毒性,服用時需定期檢查腎功能。

3. Entecavir
Entecavir主要是藉由抑制B型肝炎病毒聚合酶的活性,來達到治療B型肝炎的目的。有兩種劑量,0.5mg以及1mg。沒有Lamivudine抗藥性的病人,建議服用0.5mg。有Lamivudine抗藥性的病人,建議服用1.0 mg。口服治療,一天一顆,需空腹服用。一般建議於用餐前或用餐後2小時服用(需與食物間隔2小時),藥物在體內維持有效濃度的時間約15小時。
對Entecavir成份過敏者,不宜使用。在副作用方面,Entecavir較常見的副作用有頭痛、疲倦、腹瀉、消化不良等,但機率不高,且這些症狀在停止服藥後大多可以緩解。
Entecavir可有效的抑制肝臟中B型肝炎病毒的複製,減少肝臟細胞發炎;具有強效的降病毒作用,副作用很少。其最大的優點是低抗藥性,連續使用達六年,抗藥性出現的機會大約1.2%。對病毒的抑制效力是Lamivudine的三十倍,其對Lamivudine抗藥性病毒株也有效。同時臨床試驗發現,Entecavir對e抗原陽性及陰性的B型肝炎罹患者都優於Lamivudine的療效。
Entecavir的缺點是,在已經產生Lamivudine抗藥性的病人,發生Entecavir抗藥性的機會比較高。根據最新的資料,有Lamivudine抗藥性的病人使用Entecavir,發生Entecavir抗藥性的機會第一年是1%,累積二年是11%,累積三年是27%,累積四年是39%。

4. Telbivudine
Telbivudine也是一種口服抗病毒藥物,建議劑量為每日一次,每次600毫克,可和食物併服或單獨使用。Telbivudine具有強效的降病毒作用,藥物的懷孕等級是B級,所以可以用於孕婦。
Telbivudine較常見的副作用有眩暈、頭痛、腹瀉、皮疹、疲倦,但相當少見,且停藥後症狀大多可以獲得緩解。有少部分的病人,可能會有肌肉疼痛及發炎的副作用。若因特殊體質而對Telbivudine成分產生過敏反應的人,則不宜使用。
另外,使用Telbivudine產生抗藥性的機率雖然比Lamivudine稍低,但還是不能忽視。

5. Tenofovir
Tenofovir是新上市的口服抗病毒藥物,原先是用於治療愛滋病抗病毒雞尾酒療法的基礎藥物之一,目前台灣已有可用於治療慢性B型肝炎的適應症。
Tenofovir用來對抗B型肝炎病毒的效果很好,可以有效的抑制B型肝炎病毒複製,減少肝臟發炎機會。且其抗藥性低,臨床研究統計,連續使用長達5年,尚未有抗藥性產生。
而若曾經使用過其他抗病毒藥物治療過,當需要再接受口服抗病毒藥物治療時,Tenofovir仍能有效的抑制病毒,不會因曾經接受過其他抗病毒藥物治療而影響其治療反應。除了Adefovir外,Tenofovir與其他的B型肝炎治療的抗病毒藥物不具有交叉抗藥性,可作為其他抗病毒藥物出現抗藥性時的救援用藥物。
Tenofovir的建議劑量為每日一次,一次一顆(300毫克),可和食物併服或單獨使用,沒有空腹或服用時機的限制,建議每天在固定的時間服用。
對於Tenofovir成分過敏者,不宜使用。在副作用方面,Tenofovir較常見的副作用有噁心、腸胃道不適、皮疹、頭痛、疲倦,但發生機率不高,且停藥後症狀大多可獲得緩解。
Tenofovir經由腎臟代謝,部份病患會有腎毒性的風險,故應需監測腎功能。
各種慢性B型肝炎治療藥物之比較如表一所示。
三、抗病毒藥物聯合使用的趨勢
基本上,在長期HBV抗病毒藥物的治療中,HBV本身病情的易復發性以及核苷(酸)類似物抗藥性的存在,是目前HBV治療中最重要的困境。單一核苷(酸)類似物治療或許最終亦會衍生突變株的出現,而序列性/階段性療法(sequential therapy)不僅會增加多重抗藥性突變株的出現,甚至亦會衍生肝功能的急性惡化;因此,早期聯合治療(combination therapy)則成為熱門的研究及探討方向。
由近些年來的研究,亦指出聯合治療不但可以快速降低血清HBV DNA病毒載量,基於各種核苷(酸)類似物有不同抗藥性突變位點,也因而能夠阻止甚至延緩抗藥突變株的出現。
2005年亞太肝臟研究學會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)指出,在lamivudine發生抗藥性後,可改為adefovir治療。
但目前一般多主張序列性/階段性療法,即adefovir應先聯合lamivudine治療1-3個月,待血清HBV DNA病毒載量下降後,再單獨以adefovir取代治療;雖然如此,lamivudine使用者一旦出現基因型抗藥性時,再以adefovir單藥治療也不是最好的方案。
在臨床上,adefovir治療5年的基因型抗藥性(genotypic resistance)、表現型抗藥性(phenotypic resistance)以及臨床抗藥性分別為29%、16%、11%,而一旦出現adefovir抗藥性時,亦可改以lamivudine或entecavir來治療,但A181T突變的adefovir抗藥性突變株,與lamivudine及entecavir有部分交叉抗藥性,也因使其敏感性下降。
在慢性B型肝炎初治病人使用entecavir治療中,其抗藥性出現率幾乎為零,但lamivudine抗藥性病人在接受entecavir治療52周後,發現有7%出現基因型抗藥性、病毒突變,甚至臨床抗藥性。Entecavir產生抗藥性後,目前來說聯合使用或換用adefovir或telbivudine或許是較佳的選擇。

結論
慢性B型肝炎的抗病毒藥物治療是很重要的,但也十分複雜。最近幾年,不論是長效型干擾素抑或核苷酸同質物之發展均有長足進步。如果以停藥後持久的病毒反應而言,比起核苷酸同質物,長效型干擾素治療的期間固定,達到病毒反應者,其療效較持久。反之核苷酸同質物的治療,口服、方便且幾乎無副作用。但是大部分的病患常需長期服用,在現今健保給付的制度面考量之下,超過給付期間(目前三年),患者則需自費服用,經濟負擔是另一個考量。
雖然慢性B型肝炎的治療,已經有多種藥物可以選擇,但是療效離理想尚遠,臨床醫師必須考量病人的年齡、性別、肝病的嚴重度、得到療效的機率、可能發生的副作用等,考慮現有的七種核可藥品的優缺點,為個別的病人選用最適合的藥品作為第一線。

參考資料
1. Hepatitis B WHO Media Center July 2014
2. 急性病毒性B型肝炎 衛生福利部疾病管制署
3. 慢性B型肝炎治療的今日觀---B型肝炎罹患者何去何從? 宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師
4. 財團法人肝病防治學術基金會 B型肝炎治療小手冊
5. 慢性B型肝炎抗病毒藥物的選擇 宏恩醫療財團法人宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民醫師 台灣醫界2011, Vol.54, No.7
6. 慢性B型肝炎治療的現況 簡榮南 內科學誌 2012:23:377-382